TEMPERATURA I LIJEKOVI

Šta su to „ temperaturno osjetljivi lijekovi“?

Farmaceutskim proizvodima se smatraju mnogi proizvodi kao što su lijekovi svih vrsta, medicinski proizvodi , bio farmaceutski proizvodi, mikrobiološki materijali, uzorci humanog porijekla te medicinska oprema i uređaji. Njihove osobine i kvaliteta se mijenjaju sa temperaturom. Primjeri procesa vezanih uz temperaturu:

• Proteini koji su u sastavu lijekova ili nekih drugih medicinskih pripravaka se razgrađuju i propadaju sa rastom temperature
• Inzulin , kao i mnogi drugi lijekovi koji se daju in vivo se kristaliziraju pri niskim temperaturama
• Vakcine su posebno osjetljive na temperaturne oscilacije i mogu uzrokovati jako štetne i ozbiljne posljedice
• Razni pripravci na bazi gela se pretvaraju u tekućinu na visokim temperaturama.

Farmaceutski proizvodi kada su izloženi pogrešnim temperaturama ne mijenjaju izgled i miris u tolikoj mjeri kao što gube snagu, kvalitetu i funkciju te su vrlo štetni za sigurnost pacijenata.

Pojam „ hladnog lanca „ je nastao oko 1980 godine , te se odnosilo na farmaceutske proizvode koji su zahtijevali određeni hladniji režim temperature kao što su vakcine, krv i krvni proizvodi, humano tkivo i organi te mikrobiološki materijali. Nakon EU revizije i smjernica iz 2015 godine pod hladnim lancem se podrazumijeva bilo koji određeni temperaturni režim , a ne samo „ rashlađeni“ , te je uključen i široki spektar farmaceutskih i medicinskih proizvoda na sobnoj temperaturi . Nakon toga stupa na snagu novi pravilnik o medicinskim proizvodima koji uključuju bilo koji aktivni farmaceutski sastav ili medicinski uređaj ili opremu ,i to se mora uzeti u obzir unutar određenog temperaturnog raspona.

Farmaceutski lanac snabdijevanja

Farmaceutski lanac snabdijevanja je vrlo složen i sastoji se iz više etapa. Nadalje , za svaki farmaceutski proizvod izgleda drugačije i ovisi o složenosti sastava farmaceutsko/medicinskog proizvoda. Ono što je zajedničko svima je da imaju određeni temperaturni raspon na kojem se moraju održavati u cijelom lancu do krajnjeg korisnika i da se moraju pratiti, nadzirati i evidentirati u cjelokupnom procesu snabdijevanja. Kada je u pitanju vlažnost , ona je relativna prema temperaturi i predstavlja količinu vode prisutne u zraku. Vlažnost je važna sve dok je proizvod u otvorenom obliku prije primarnog pakiranja, a nakon toga , relativna vlažnost obično gubi svoju izravnu važnost za pacijentovu sigurnost. Ipak je uobičajeno pratiti vlažnost u skladištima kako bi se izbjegao negativan uticaj na označavanje i pakovanje ( npr. papir, karton) . Međutim jedini relevantan parametar kvalitete je temperatura . Iako svaki farmaceutski proizvod ima individualni proračun stabilnosti , oni su najčešće grupirani u standard grupe raspona podataka o temperaturi za skladištenje i transport. Kao uvjete skladištenja obično vidimo raspon temperature : -196 °C, -80 °C, -20 °C, 2-8 °C i 15-25 °C. Kao uvjeti transporta oznake su „ dušik (-196 °C), "suhi led" (-78 °C), 2-8 °C i 15-25 °C. Ako firma želi istraživati, proizvoditi , skladištiti , transportirati ili prodavati farmaceutsko /medicinske proizvode podliježe regulatornim zahtjevima. Zakoni i propisi su specifični za svaku zemlju i obično uključuju nacionalna ili međunarodna tijela kao što su FDA ( USA) , EU ( Evropa) ili Swisssmedic (Švicarska) . Sve ih koordinira ICH (Međunarodno vijeće za usklađivanje tehničkih zahtjeva za lijekove za ljudsku upotrebu). Uz službene propise, postoji niz važnih udruga koje izdaju smjernice koje podupiru i detaljno opisuju propise i njihovu primjenu u određenim situacijama. Neke od najutjecajnijih organizacija relevantnih za industriju farmaceutskog opskrbnog lanca su ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering), USP (United States Pharmacopeia), PDA (Parental Drug Association) i WHO (Svjetska zdravstvena organizacija). Regulatorni okvir je, dakle, živi organizam koji se gotovo svakodnevno mijenja s novim zakonima koji stupaju na snagu i objavljuju nove smjernice.

GMP u odnosu na GDP – koje su razlike?

Iz perspektive lanca snadbijevanja lijekovima, kamen temeljac regulatornog okvira su sistemi dobre proizvođačke prakse (GMP) i sistemi dobre distribucijske prakse (GDP), koji se često zajedno nazivaju GxP. Dok je GMP usredotočen na aktivnosti oko proizvodnje (uključujući testiranje, puštanje u promet i skladištenje); GDP se fokusira na distribuciju uključujući transport, skladištenje i veleprodaju farmaceutskih proizvoda. I GMP i GDP imaju za cilj povećati javno zdravlje osiguravanjem kvalitete proizvoda i osigurati siguran proizvod.

Tabela razvoja GMP i GDP ( kratka historija)

• 1937 god., takozvana "Sulfanilamid-katastrofa" koja je uzrokovala smrt 107 ljudi (uglavnom djece) glavni je motiv za Kongres SAD-a da donese "Federalni zakon o hrani, lijekovima i kozmetici" 1938. To je bio temelj za FDA ( Uprava za hranu i lijekove).
• 1962 god. Američki kongres donosi "Kefauver-Harris Drug Amendment" kojim se povećavaju zahtjevi za sigurnost lijekova. Po prvi put zakon zahtijeva dokaze o učinkovitosti lijeka, što predstavlja temelj za klinička ispitivanja
• 1969 god. WHO oblikuje svoje prve GMP smjernice koje osiguravaju sljedivost bilo kojeg proizvedenog lijeka ili aktivnog sastojka tijekom proizvodnje, a time i proizvodne dokumentacije
• 1970 god. U Europi je osnovana Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) koja je donijela direktivu o ispravnom ispitivanju lijekova.
• 1978 god. Pravila GMP-a utemeljena su u Kodeksu državnih propisa
• 1987 god. Prva njemačka operativna uredba za veleprodajne farmaceutske firme. Kasnije se uredba preimenuje u Uredba o prometu na veliko -lijekovima.
• 1989 god. Europska unija po prvi put izdaje svoju EU GMP smjernicu, te se svi glavni regulatori za farmaceutsku industriju okupljaju i formiraju Međunarodnu konferenciju o harmonizaciji (ICH)
• 1994 god. Smjernice o dobroj distribuciji medicinskih proizvoda za ljudsku uporabu (94/C 63/03) objavljene su u Službenom listu Europskih zajednica 1. ožujka 1994. Ove se smjernice temelje na članku 10. Direktive Vijeća 92/25 / EEC od ožujka 31, 1992. o prometu lijekova na veliko za ljudsku upotrebu.
• 1994 god. U Londonu je osnovana Europska agencija za lijekove (EMEA), danas EMA
• 2004 god. Njemačka donosi zakon i propise da se sve firme moraju pridržavati prema EU smjernicama za dobru praksu distribucije lijekova/ medicinskih proizvoda.
• 2010 god. WHO izdaje "Dodatak 5: Dobre distribucijske prakse za farmaceutske proizvode", sveobuhvatan dokument sa smjernicama koji ima različite aspekte lanca nabave farmaceutskih proizvoda.
• 2011 god. Službeni list Europske unije od 1. jula 2011. mijenja Direktivu 2011/62 / EU Europskog parlamenta i Vijeća od 8. juna 2011. kojom se mijenja Direktiva 2001/83 / EZ o zakoniku EU zajednice koji se odnosi na lijekove za ljudsku upotrebu- prodor krivotvorenih lijekova u legalni opskrbni lanac. Ova "Direktiva o krivotvorenim lijekovima" temelj je mnogih drugih pravila o GDP-u.
• 2012 god. Novi propisi za apoteke u Njemačkoj koji zahtijevaju praćenje temperature ( prostorije, frižideri itd.)
• 2014 god. Američki kongres donosi Zakon o kvaliteti i sigurnosti lijekova DQSA uključujući i Zakon o sigurnosti lanca snabdijevanja lijekovima

Ako skladištenje ili prijevoz farmaceutskih proizvoda mora biti u skladu sa GMP i GDP smjernicama mora se:

• proizvoditi, rukovati, skladištiti i transportirati proizvode u kvalificiranim objektima
• osigurati da se temperature prate usklađenim sistemom nadzora (revizijski trag)
• osigurajte da se senzori redovito kalibriraju
• isto vrijedi i za prijevoz, ali s većim fokusom na zahtjeve voznih parkova, kontejnera, kutija i opreme za jednokratnu upotrebu.

SVE O RJEŠENJIMA ZA NADZOR TEMEPRATURE

Historija praćenja temperature je počela prije 30 godina. U početku su se koristili autonomni zapisivači podataka koji su imali internu memoriju pomoću kojih su se prebacivali ručno u softvere namijenjeni za to. Autonomni zapisivači podataka su bili usklađeni sa tadašnjim standardima analize opasnosti i kritičnih kontrolnih tačaka i svoju primjenu su imali u standardima HACCP-a , industriji hrane i pića, u sistemima HVAC (grijanje, ventilacija i klimatizacija). Ubrzo nakon toga farmaceutska industrija je počela pratiti hladnjake i rashladne komore. Objekti za skladištenje i transport su kasnije dodani u principe nadzora i mjerenja okolinskih uvjeta.

Ključne funkcije sistema za nadzor temperature

Sistem nadzora obično se sastoji od senzora koji provodi mjerenja temperature ili drugih podataka o okolini u definiranom intervalu. Senzor prenosi vrijednosti (bežičnim ili žičanim putem) u zapisivač podataka koji djeluje kao komunikacijski most. Softver prikuplja vrijednosti kako bi izvršio različite zadatke . Pogledajte demo verziju na našoj web stranici : www.borgiot.com.

U sistemima za nadzor temperature i drugih okolinskih uvjeta ključne su slijedeće stavke:

• Mora biti neprekidan nadzor cijele operacije tokom 24 h , cijelo vrijeme rada.
• Nadzorna ploča mora prikazati sve podatke mjerenja u jedinici vremena. Na nadzornoj ploči moraju biti evidentirani svi senzori koji su postavljeni u prostoru , odnosno mora se registrirati svaka radnja koja utiče na promjenu temperature ( vlaga, senzori otvaranja vrata i prozora, CO2, ITD…) . Na nadzornoj ploči se moraju vidjeti u određenom vremenskom intervalu svi podaci ( npr. zadnja 3 dana, prošlih 6 mjeseci , određen datum , itd.…)
• Potrebno je da imate opciju izvještaja i analitike pomoću kojih možete pratiti razne pojave i događaje i u skladu s tim poduzeti operativne ili korektivne mjere. Prednost je ako imate podatke prikazane u slijedećim formatima: PDF, EXCEL, grafikoni )
• Sistem mora reagirati na promjene koje se dešavaju izvan zadatih parametara, te vam poslati obavijest ili uključiti alarm i to sve evidentirati.
• Važno je da možete prilagođavati određene indikatore u trenutku kada je to potrebno (novi temperaturni režim za nove farmaceutske proizvode, podešavanje određeno vrijeme rada klime ili grijanja na temelju temperature koji želite održavati.
• Sistem mora imati funkciju sigurne pohrane podataka odnosno sve podatke morate imate u trenutku dostupne.
• Svi senzori za mjerenje temperature i vlage moraju biti kalibrirani svake godine.

SUKLADNOST U RJEŠENJIMA ZA NADZOR TEMEPRATURE

Zašto rješenje za nadzor temperature mora biti usklađeno? Što upravljanje s korisnicima, upravljanje podacima i revizijski trag ima veze s tim?

Kako se definira usklađenost u rješenjima za praćenje?

Ako firma skladišti ili transportira farmaceutske proizvode i želi biti u skladu s GMP ili GDP smjernicama, mora proizvoditi , skladištiti , rukovati i transportirati proizvode u kvalificiranim objektima. U te objekte potrebno je ugraditi kalibrirane senzore koji prijavljuju temperaturne vrijednosti u usklađenom sistemu nadzora. U svim smjernicama regulatornih zahtjeva jasno su definirani kriteriji prema kojima se elektronički zapisi i potpisi smatraju vjerodostojnima, pouzdanima i ekvivalenti papirnatim zapisima kako bi se osigurala usklađenost. Pravila koja se moraju poštovati u usklađenosti su:

• Potpuni podaci - Praćenje temperature uz pomoć senzora, komunikacijskog mosta i softverskog rješenja jedan je od glavnih izazova za cjelovitost podataka. Moraju biti osigurani mehanizmi kojim se osigurava usklađenost tako da se podaci ne izgube na putu od bežičnih senzora do servera softvera. Stoga u slučaju prekida veze podaci moraju biti pohranjeni u među spremnik u senzorima do servera do potvrde da je veza ponovo uspostavljena i da su podaci stigli.
• Netaknuti podaci - iako je rizik od slučajne ili namjerne izmjene minimalan, cjelovitost podataka u lancu mjerenja se može postići samo pristupom lozinki cijelim putem mjerenja . Nakon što podaci stignu na softver , važno je da se neobrađeni podaci ne mogu brisati ili mijenjati. Nijedan korisnik ne bi trebao biti u mogućnosti da promijeni neobrađene podatke. Nadalje stvaranje izvještaja onemogućuje bilo kakvo mijenjanje podataka.
• Održavanje podataka u izvornom kontekstu - Čuvanje podataka u jednom jedinom izvoru na centrali infrastrukture servera osigurava da se podaci čuvaju u izvornom snimljenom kontekstu , te je rizik od pogrešnog tumačenja eliminirano. Upozorenja, alarmi i izvještaji će se uvijek odnositi na jedinstveni naziv i broj senzora, broj događaja i vremensku oznaku.

Sukladnost u upravljanju korisnicima i autentifikaciji

Postoje mnoga pravila koja treba slijediti kada je riječ o usklađenosti u upravljanju s korisnicima. Svaki korisnik s pristupom mora biti identificiran jedinstvenim korisničkim imenom i lozinkom te mora imati jasnu ulogu i prava. Dodatno , svaka radnja koju poduzima korisnik u sistemu mora biti identificirana i praćena. Prilikom provođenja određenih operacija ( postavljanje temperaturnog režima ) , korisnik mora potvrditi svoju radnju lozinkom.

Šta je to revizijski trag?

Rezultat gore navedenih funkcija praćenja je potpuni revizijski trag usklađen sa usklađenošću: ko je što učinio i zašto? Tehnički gledano, revizijski trag prati svaki pojedini automatski događaj koji sistem generira i svaki pojedinačni ručni zadatak koji korisnik obavlja. Dakle , bez obzira iz koje se perspektive gleda na sistem, potpuni revizijski trag može biti:

• Senzori - vremenska traka svih događaja na senzoru: mjerne vrijednosti, statusi ,promjene postavki, upozorenja, alarmi
• Upozorenja i alarmi - vremenske oznake, statistika, ko je evidentirao i kada
• Izvještaji - nazivi senzora, vremenska oznaka, korisnik koji je izradio izvještaj

Automatizirani događaji u revizijskom tragu

Sistem za nadzor temperature obično izvršava slijedeće različite automatizirane mehanizme i tok rada:

• Praćenje dostupnosti i performansi sistema
• Praćenje senzora ( status baterije, bežična veza, valjanost podataka za pokretanje upozorenja ili alarma
• Mjerenje, pohrana i vrednovanje temperaturnih vrijednosti i njihovo usklađivanje sa definiranim granicama
• Aktivacija upozorenja ili alarma za visoke / niske temperature
• Praćenje svih postavki i promjena postavki

Ručni zadaci u revizijskom tragu?

Uz automatizirane događaje, sistem mora pratiti svaki pojedinačni ručni zadatak koji korisnik izvrši uključujući i vremenske oznake svakog zadataka. Mogu se pratiti slijedeći ručni događaji:

• Ko je prijavljen u sistem i koje su uloge i prava te osobe?
• Ko se odjavio/prijavio i u koje vrijeme?
• Ko je potvrdio/ugasio alarm?
• Ko je izradio izvještaj?

Kako se nositi sa temperaturnim oscilacijama?

GMP i GDP standardi definiraju da se farmaceutski proizvodi moraju skladištiti i transportirati u skladu s potrebnim temperaturnim uvjetima navedenim na etiketi proizvoda kako bi se osigurala sukladnost. Svako odstupanje od ovih temperaturnih uvjeta mora biti dokumentirano. Sistem praćenja trebao bi biti podrška korisniku u kreiranju automatiziranih izvješća određenih podatka. Sljedeći postupak daje primjer pitanja na koja bi voditelj kvalitete trebao obratiti pažnju nakon što dođe do temperaturnog odstupanja.

ALARM SE PALI

Odstupanja temperature aktiviraju alarm. Alarm se može vidjeti na nadzornoj ploči i šalje se putem e mail-a ili SMS -a i izvještaj o događaju sa slijedećim podacima: Gdje se oglasio alarm? Koji objekt, prostor ili senzor? Kada se temperaturni događaj dogodio i kada su se definirani uvjeti uspostavili ? Koliko je dugo proizvod bio izložen temperaturi izvan uvjeta? Koja je bila najviša/najniža izmjerena temperatura ? 

INFORMACIJE ZA PROCEDURE

Informacije koje bi voditelj kvalitete trebao dodati u procedure sistema nadzora temperature: Zahvaćeni proizvod? Koji proizvod, serija ili paleta je potencijalno pogođena? Da li je došlo do rizika da je temperaturni događaj oštetio proizvod? Postoji li proračun za stabilnost da se opravda puštanje proizvoda u promet ili je potrebno povlačenje proizvoda? Potrebne korektivne radnje? Što je uzrok temperaturnog odstupanja i treba li ga ispraviti? Potrebne preventivne radnje ? U slučaju grešaka koje se ponavljaju koje preventivne radnje se mogu poduzeti kako bi se izbjeglo ponavljanje događaja ?

Zašto je nadzorna ploča važna

Nadzorna ploča daje jasan i precizan pregled trenutnog statusa svakog senzora. Senzori se mogu grupirati na smislen način prema određenim prostorijama ili objektima kako bi se prikazala njihova fizička lokacija ili oznaka prostora. Kontrolna ploča prikazuje trenutnu izmjerenu vrijednost, status alarma i dalje značajne informacije o tehničkim značajkama senzora. Također omogućava grafički prikaz stanja unutar određenog vremenskog raspona. Na našoj web stranici www.borgiot.com pogledajte DEMO VERZIJU nadzorne ploče da bi ste stekli uvid . Za korisničko ime upišite: demo , za lozinku upišite: demo. Možete uključivati/isključiti svjetlo, alarme , podešavati grijanje, klimu. Klikom na grafiku temperature izlazi vam skočni prozor sa izvještajima temperature tokom perioda. Također možete kreirati izvještaje u traženom vremenskom rasponu . Mogućnosti su brojne , a zajednički cilj je potpuna kontrola i nadzor vašeg poslovanja u skladu sa svim relevantnim regulatornim zahtjevima.

Zašto je periodično izvješće važno?

Pored alarmnog mehanizma, veoma je važno da imate opciju periodičnog izvještavanja o svim senzorima u nadzornom sistemu. Svaki izvještaj ima različitu svrhu i značaj, te mogu imati različite sadržaje. Ovo je naročito korisno kod inspekcijskog nadzora gdje možete prikazati uvid u vašu kontrolu i ispunjenje svih zahtjeva regulatora. Možete kreirati u zahtijevanom vremenskom periodu izvještaj jednim klikom i prezentirati ga. Ukoliko vam izvještaji služe kao arhiva podataka, on je usklađen sa ISO standardima za dugoročno arhiviranje. Izvještaje možete spremiti u vaše datoteke za arhivu na računaru. Ako izvještaje šaljete svojim kupcima i klijentima , to je od vitalnog značaja kao dokaz o vašoj sljedivosti i vašoj kontroli neprekinutog hladnog lanca odnosno zahtijevanog temperaturnog režima. Nekoliko primjera izvještaja koje možete kreirati:

• Mjesečni izvještaj za svaki senzor ( za potrebe arhiviranja)
• Kombinirani sedmični izvještaj različitih senzora( za kupce ili klijente)
• Dnevni izvještaji za svaki senzor

Kako se podaci arhiviraju?

Arhiviranje nije jasno definirano GxP propisima i ostavljeno je svakome na vlastito tumačenje. Mnogi ljudi imaju prilično nerealnu ideju da bi podaci, nakon što se arhiviraju, trebali biti dostupni zauvijek na isti način na koji su generirani. Arhiviranje podataka je proces "premještanja podataka koji se više ne koriste aktivno na poseban uređaj za pohranu radi dugoročnog zadržavanja. Poseban uređaj u tom slučaju neki uređaj za pohranu (SD kartice, interne memorija u računaru , prostor za pohranu u oblaku itd. Arhivski podaci sastoje se od starijih podataka koji su i dalje važni za organizaciju ili se moraju zadržati za buduću referencu ili zbog usklađenosti s propisima. Kao rezultat toga, "arhivski podaci" imaju drugačiji oblik od "procesnih podataka".

Razlike:

• Procesni podaci - su „ svježi podaci „ koji se koriste za izvršenje poslovne odluke( podaci o proizvodu, izračun srednje vrijednosti temperature za studiju stabilnosti,…). Pružatelj usluga mora osigurati najmanje godinu dana da su procesni podaci dostupni elektronički za vizualizaciju (izvještaji , historija podataka za vremenski period, statistika… ).
• Arhivski podaci - nakon godinu dana u pravilu podaci više nisu dio procesa u vašem poslovanju , te će oblik i mjesto promijeniti u arhivske podatke. Tada se podaci pohranjuju na server u oblake ili ih pohranjujete u elektroničkom obliku na vaše interne oblike pohrane . Podaci moraju biti pohranjeni kao zapis u čitljiv oblik, sa pravilnim oznakama kako bi slijedio standard za upravljanje sa dokumentima. ( ISO 9001, 19005) . Također arhiva u elektroničkom obliku mora biti zaštićena lozinkom i pravom pristupa.

SVE ŠTO TREBATE ZNATI O KVALIFIKACIJAMA I MAPIRANJU

Ako želite biti u skladu sa GMP i GDP smjernicama, trebate proizvoditi, rukovati, skladištiti i transportirati svoje proizvode u kvalificiranim objektima.

Što je validacija?

Validacija je (prema GMP/GDP) za provjeru ima li proces ili aktivnost ima očekivani rezultat. Validacija je stoga pobliže promatranje cjelokupnog procesa u vašem poslovanju. GxP pravila definiraju da svi procesi relevantni za kvalitetu moraju biti validirani. Prvi dio validacije je definiranje očekivanih rezultata; drugi dio je provjera i dokumentiranje daje li proces očekivani rezultat. Na primjer, da biste uskladištili proizvode u skladištu, potrebno vam je samo skladište, ali su vam potrebni i zaposlenici koji su kvalificirani za obavljanje svog posla, sistemi za podršku procesu, a možda će vam trebati i druga oprema koja će osigurati skladištenje proizvoda prema svojim potrebama. U validaciji bi se potvrdile sve gore navedene stvari. Validacija je moguća samo ako su svi korišteni elementi unaprijed kvalificirani. Elementi opskrbnog lanca relevantni za kvalitetu, za koje je potrebna kvalifikacija, su na primjer skladišni prostori, rashladne komore, kontejneri, izolirani boksovi, kamioni hladnjače, kombiji, uređaji za bilježenje podataka, softver za procjenu i arhiviranje itd. Ako su svi ovi elementi kvalificirani prema Smjernici EU-GMP (Dodatak 15), može se započeti s validacijom procesa koristeći sve te elemente.

Što je kvalifikacija?

Kvalifikacija je proces dokazivanja da soba, sistem, objekt, transportni kontejner, kamion ili dobavljač ispunjava svoju namjenu i poslovne procese. Drugim riječima, dio opreme se na neki način koristi za proizvodnju, rukovanje, skladištenje ili transport farmaceutskih proizvoda. Zato kvalifikacija mora dokazati da je ta oprema prikladna za tu svrhu. Npr. Skladište se mora održavati u temperaturnom rasponu od 2 do 8°C . Kvalifikacija potvrđuje da je skladište osposobljeno za tu svrhu i da se održava temperaturni raspon od 2 do 8°C. Kvalifikacija uvijek počinje s definiranjem namjene, zatim se nastavlja sa procjenom i dokumentacijom da li je oprema prikladna za ispunjavanje predviđene svrhe. Kvalifikacija treba slijediti dobru praksu dokumentiranja , te uključivati jasno imenovanje dokumenta, verzije , historiju promjena i pravo pristupa dokumentu. Svi zahtjevi se moraju dokumentirati : koja je oprema, koji je kvalifikacijski proces, šta treba učiniti , itd.…. Definiranjem namjere automatski se isključuju sve druge nenamjerne radnje i efekti rizika se minimaliziraju.

Koja je najbolja praksa u kvalifikaciji?

U svakoj GxP kvalifikaciji postoji tkz. V-model koji trebate primijeniti. Postoje 4 faze: planiranje, izgradnja, testiranje i upotreba. Najlakše ga je objasniti na jednostavnom primjeru – frižider. Isti princip V modela se može primijeniti na svaku opremu ili prostor.

1. Specifikacija korisničkih zahtjeva (URS): Prvi i osnovni dokument koji je potreban tkz. URS (zahtjev za opremu ili prostor), obično je jednostavan i sadrži nekoliko tačaka. U primjeru za frižider :“ Mora održavati temperaturni raspon od 2 do 8°C”.
2. Funkcionalna specifikacija (FS) ili drugim riječima analiza rizika. U analizi rizika razmišljate o svemu što bi moglo poći po zlu i smanjiti kvalitet proizvoda. U primjeru za frižider , to bi moglo biti „ otvorena vrata“ , „ prekid struje“. Svaki rizik se sada procjenjuje ,ocjenjuje u pogledu vjerojatnosti, ozbiljnosti i mogućnosti otkrivanja.
3. Specifikacija dizajna (DS): Budući da je nestanak struje kritičan rizik, možete definirati neprekinuto napajanje u vašoj specifikaciji dizajna za frižider. Naravno, definirate i koju vrstu frižidera (model, proizvođač, tehničke karakteristike, itd.) koje želite nabaviti.
4. Kvalifikacija dizajna (IQ) ili instalacijske kvalifikacije: Nakon postavljanja frižidera, kvalifikacija dizajna provjerava da li je kupljen pravi frižider u skladu sa DS , da li je instalirano neprekidno napajanje i da li ima opciju alarma ako su vrata otvorena duže od previđenog.
5. Operativna kvalifikacija (OQ) odnosno mapiranje frižidera. Sada se izvode prva mapiranja frižidera. Provođenjem operativne kvalifikacije /mapiranja testirate funkcionalnost propisa i sposobnost održavanja temperaturnog raspona od 2 do 8°C u frižideru. To je rad na prazno prije nego stavite frižider u rad.
6. Kvalifikacija učinka / mapiranje: Mapiranje frižidera u punom pogonu za rad, sa punim opterećenjem.

Što je mapiranje temperature?

Studija mapiranja je dokumentirana aktivnost mjerenja raspodjele temperature unutra mapiranog prostora ili objekta lociranjem najtoplije i najhladnije tačke. Prema WHO mapiranje se može koristiti za identifikaciju zona u kojem treba poduzeti korektivne mjere npr. Mijenjanje pozicije klime uređaja ili ventilacije ili grijanja za uklanjane vrućih ili hladnih tačaka. Studija mapiranja se odvija u određenom vremenskom razmaku od nekoliko dana ( minimalno 7 ) ili sedmica i prati temperaturu na različitim definiranim mjestima unutar prostorije (npr. Frižider, hladna komora, skladište, kontejner …) stvarajući mrežu mapiranja. Mreža mapiranja slijedi dva principa:

• 3-dimenzionalna mreža tačaka mapiranja sa dosljednim intervalima u x , y i z osi. WHO definira očekivanu udaljenost između tačaka mapiranja ( cc 7-10 m3).
• Dodatne tačke mapiranja su očekivana vruće ili hladne točke) blizina vrata, prozora, grijanja)

Nakon plana planiranja prema tlocrtu prostora , kalibrirani logeri mapiranja su konfigurirani , jasno označeni i postavljeni na definirane tačke mapiranja. Nakon definiranog vremenskog perioda , prikupljaju se svi logeri mapiranja, izrađuju se mjerne krivulje i procjenjuju se najtoplija i najhladnija mjesta u prostoriji. Mapiranje je uspješno ako nije pronađena temperatura izvan traženog temperaturnog raspona. Najtoplije i najhladnije točke očita su mjesta za ugradnju senzora rješenja za nadzor, budući da bi temperaturni odstupanje na tim točkama bilo najkritičnije i stoga bi se prva mjerila i pratila.

Koja je razlika između kvalifikacije i mapiranja?

Mapiranje je uvijek samo dio kvalifikacije za testiranje i provjeru, dakle podskup aktivnosti i dokumenata. Također možete reći da je prvi dio kvalifikacije teorijski dio, a drugi dio kvalifikacije je dio mapiranja, koji je dio testiranja. Teorijski dio kvalifikacije ima svoj fokus na opisivanje zahtjeva, procjenu rizika i definiranje specifikacija, dio testiranja (mapiranje) je vrlo praktičan s distribucijom uređaja za bilježenje podataka mapiranja i analizom mjernih podataka.

Kako kvalificirati i mapirati frižider?

Kvalificiranje frižidera, zamrzivača ili ULT-zamrzivača prilično je jednostavna vrsta kvalifikacije:

Frižideri su standardna oprema kupljeni kao samostalni uređaji. U poređenju sa drugim složenijim dijelovima opreme poput skladišta, transportnih kutija, rizik je ograničen. Frižideri rade ispravno ako je kontrolirana temperatura okoline. Rizici su ograničeni na slijedeće: izlaz zraka, blokada, nestanak struje, loš način punjenja i otvaranje vrata.

Firme upravljaju mnogim hladnjacima, zamrzivačima, ULT-zamrzivačima ili inkubatorima. Prema tome , kvalifikacije se obično provode kao takozvana kvalifikacija grupe , koja se izvodi na slijedeći način:

• Grupiranje grupe hladnjaka u homogene grupe ( isti dobavljač. Isti model , veličine , itd…)
• Za svaku grupu primijenite V-model i razradite: 

1. Specifikacija korisničkog zahtjeva: Raspon temperature , opis primjene dokument
2. Analiza rizika: procjena smještaja/pozicije u prostoru, napajanje strujom , aspekte poput učestalosti i dužine otvaranja vrata, utovar i obrasci čišćenja.
3. Specifikacija dizajna : Za svaku grupu definirajte tačno model i upute za montažu
4. Operativna kvalifikacija : mapiranje jednog hladnjaka iz svake grupe detaljno prema smjernicama WHO u praznom statusu.

Ukoliko ne možete grupirati , ovo sve navedeno radite za svaki hladnjak zasebno.

• Nakon mapiranja i analitike mjernih podataka možemo izraditi kvalifikaciju dizajna za frižider jednostavnom provjerom da li je pravi model, da li su protok zraka i napajanje u skladu sa specifikacijama.
• Budući da je mapiranje izvršeno u praznom modulu rada, sad se izvrši mapiranje svih ostalih hladnjaka u grupi ili za svaki posebno u režimu rada punog hladnjaka tokom normalnog rada. Mapiranje mora biti izvršeno sa uređajima koji su kalibrirani i sukladni.

Kako kvalificirati i mapirati skladište, hladnu komoru ili sobe?

Kvalificiranje i mapiranje skladišta, rashladnih komora i skladišnih prostora puno je složenije od hladnjaka, jer oni nisu gotovi proizvodi. Iako su izgrađeni sa standardnim komponentama, oni su projektirani objekti s individualnim dizajnom, rasporedom, protokom zraka, vratima i sistemima upravljanja. Razmatranje ovoga dovodi nas do pitanja kako strukturirati kvalifikaciju. U većini slučajeva planiranje i faza izgradnje delegirana je specijaliziranim građevinskim firmama. Međutim koraci za dokumentaciju o kvalifikaciji i mapiranja su slijedeći:

1. Definirajte specifikacije zahtjeva korisnika koji opisuju namjenu skladišta, hladnjače ili objekta
2. Izvršite detaljnu analizu rizika opisujući sve strukturne i operativne rizike
3. Definirajte zahtjeve visoke razine dizajna (tlocrt, oprema za kontrolu temperature, napajanje, Internet mreža)
4. Provedite jednostavnu kvalifikaciju projektiranja: Je li objekt izgrađen prema planu?
5. Izvršiti operativnu kvalifikaciju: Mapiranje praznog objekta u zimskom i ljetnom periodu (provedite samo jedno mapiranje ako se sezonski učinci mogu u potpunosti isključiti prema gornjoj tablici).
6. Provedite kvalifikaciju performansi: Mapiranje s punim opterećenjem tijekom normalnog rada.

Kako kvalificirati i mapirati kamion ili kombi?

Distribucijske firme obično upravljaju sa mnogo kamiona ili dostavnih vozila u jednoj floti. Stoga se kvalifikacija kamiona i kombija provode kao kvalifikacija voznog parka na slijedeći način:

1. Grupiranje vozila u homogenu grupu prema kriterijima kao što su : proizvođač, model , isti tip ili verzija , itd..
2. Za svaku grupu primijenite V model i razradite:

• Specifikacija zahtjeva korisnika : raspon temperature i opis primjene vozila ( dužina putovanja, očekivani ekstremni ambijentalni uvjeti, profili ljeto / zima.
• Analiza rizika : Napajanje električnom energijom, operativni aspekti poput utovara/istovara, učestalosti otvaranja vrata.
• Specifikacija dizajna: Za svaki tip vozila definicija kupljenog modela i njegove tehničke karakteristike.
• Izvršiti mapiranje jednog modela grupe ( prazno vozilo), zatim izvršiti mapiranje vozila za svaki model sa utovarom i u radnom režimu. Naravno mapiranje se mora izvršiti sa uređajima za bilježenje podataka koji su sukladni i kalibrirani.

Napomena: Ukoliko imate samo jedan , dva ili tri vozila , odnosno ako niste u mogućnosti da grupirate vozila u homogenu grupu, sve gore navedeno se primjenjuje za svako vozilo zasebno.

Kako kvalificirati transportnu kutiju ili kontejner?

Kvalificiranje transportne kutije ili kontejnera puno je složenije od kvalificiranja hladnjaka. Budući da se predmet koji treba kvalificirati kreće u nekontroliranom okruženju, prvo trebamo razjasniti planiranu namjenu kutije i spremnika tako što ćemo odgovoriti na sljedeća dva pitanja:

• Je li to cestovna, zračna ili morska pošiljka?
• Koliko će trajati isporuka?
• Vrsta robe za prevoz kao i temperaturni režim

Kada se provodi kvalifikacija transportne kutije ili kontejnera, pojavit će se još jedan izazov sa realnim profilom temperature za testiranje (Koliko će trajati isporuka? Koje temperature očekujete na polazištu, putu i na odredištu? Postoje li sezonske promjene ?) Zato postoje dva pristupa pomoću kojeg možete definirati pravi profil temperature okoline:

• Koristite empirijske podatke. Često viđen pristup je klasificiranje pošiljke prema grupama ( od proizvođača do distribucionog centra, od distribucionog centra do skladišta, od skladišta do krajnjeg odredišta) ili ih grupirati prema klimatskim zonama ( hladno, toplo, umjereno) ili definirati prema sezonskim vremenskim promjenama ( zima-ljeto). Poteškoća sa ovim pristupom je u tome što je teško definirati specifične zahtjeve svake pošiljke i procijeniti realnu prosječnu temperaturu unutar svake klimatske zone.
• Mapirajte temperaturu okoline. Najbolji i najjednostavniji način je izmjeriti temperaturu određene rute u stvarnosti. To se postiže obavljanjem nekoliko sezonskih dostava i preuzimanjem podataka o temperaturi u različita godišnja doba. Nakon toga analitikom se poduzimaju standardne operativne mjere za različita godišnja doba odnosno temperature okoline.

Na kraju , ali ne manje važno postoji značajna razlika između pasivno izoliranih kutija i spremnika za aktivno grijanje / hlađenje. Sa kvalifikacijske strane razlika u to dvoje nije toliko u tehnologijskoj izvedbi , već zbog uključenih rizika koje morate uzeti u obzir. Čim se odabere kutija ili spremnik i definira namjena, kvalifikacija počinje primjenom V modela.

1. Definirajte specifikacije transportne kutije ili kontejnera opisujući vrstu transportne kutije, kontejnera ili spremnika, volumen utovara, zadanu temperaturu , dužinu kutije/spremnika te specifične temperaturne profile ako ih ima.
2. Analiza rizika opisuje sve operativne i tehničke rizike transportne kutije / spremnika.
3. Mapiranje kutije u klimatskoj komori kroz sve definirane temperaturne profile.
4. Mapiranje sa probnim pošiljkama na određenoj ruti ( na primjer: duža putovanja, kratka, prijelaz iz hladne u topliju klimatsku zonu, …)

Kako potvrditi prometnu rutu?

Validacija prometne rute počinje kvalifikacijom svih korištenih elemenata opreme( skladišta, transporta i kutija). Kako bismo mogli pronaći prave predmete za kvalifikaciju unutar mreže mora se izvršiti grupiranje. Kriterij može biti:

• Način prevoza (dostavno vozilo, kombi, avion , itd..)
• Sekundarno pakovanje ( bez sekundarnog pakiranja, termalna izolacija, izoliranje kutije itd.)
• Dužina putovanja

Nakon grupiranja se može izvršiti analiza rizika. U tabeli možete vidjeti način prikaza rizika. Što je veća ocjena rizika mora se dati veći fokus pri definiranju mjera ublažavanja. 

SVE ŠTO TREBATE ZNATI O KALIBRACIJI SENZORA

Šta je fabrička kalibracija?

Kalibracija je pouzdana, ponovljiva i dokumentirana metoda usporedba uređaja koji se testira sa sljedivom referencom. Referenca je instrument visoke preciznosti koji se redovito provjerava u akreditiranom laboratoriju. Kalibracija se uvijek izvodi na jednoj ili više definiranim mjernih tačaka. Za izvođenje kalibracije potreban je uređaj za održavanje stabilnog okruženja:

• Temperatura – kalibracijska kupka ili kalibracijski blok koji održava konstantnu temperaturu kako bi se omogućilo da se uređaji prilagode temperaturnoj tački
• Vlažnost: generator vlage ili referentna otopina definiranu vlažnost kako bi se dva uređaja prilagodila temperaturnoj vlažnosti.

Uspoređuju se dva reda mjerenja ( testirani uređaj i referentni uređaj ). Ako uređaj koji se testira mjeri unutar specifikacije rezultat se dokumentira u potvrdi o kalibraciji.

Šta je kalibracija u postupku?

Kalibracija u postupku rada je brža, manje pouzdana, koristi se na licu mjesta bez upotrebe kalibracijske kupke ili bloka. Postupak se vrši uspoređivanjem struje očitavanja uređaja koje se testira i referentnog uređaja. Kalibracija u postupku se po definiciji izvodi samo na jednoj mjernoj tački- trenutna procesna temperatura. Ove kalibracije nemaju baš dobru reputaciju budući da je teorijski rizik pogrešaka mjerenja veći. Ipak daju snažan pokazatelj točnosti.

Zašto kalibrirati iz tehničke perspektive?

Jezgra svakog loggera je njegov mjerni senzor. Svaki tip senzora ima određeni raspon mjerenja, tačnost te različite prednosti i slabosti. Prije nego što se senzori ugrade u zapisivače podataka svako senzorski element se kalibrira ( testira se njegova tačnost i dokumentira) i zbog toga je tačan unutar definirane specifikacije. Do pomakla može doći uslijed fizičkih aspekata i starenja komponenti tokom vremena.

Zašto kalibrirati iz regulatorne perspektive?

Iz tehničke perspektive nema potrebe ponovo kalibrirati temperaturne senzore jer je rizik od odstupanja minimalan te mnoge vrste senzora su pokazale da su dugoročno stabilni više godina. Pa se postavlja pitanje zašto kalibrirati temperaturne senzore svake godine ? Zbog regulatornih zahtjeva. 5.5. Koji su regulatorni zahtjevi za rekalibraciju? Bez obzira koji dokument sa smjernicama u GxP okruženju koristite ( FDA,EU,PDA, ISPE,WHO, USP ili zakonodavno okvir zemlje u kojoj poslujete) općenito svi oni zahtijevaju rad sa „ kalibriranim senzorima“. Dok su neki dokumenti sa smjernicama jednostavniji „ moraju se koristiti kalibrirani senzori“, drugi su specifičniji tražeći „ redovnu kalibraciju“ ili čak „ godišnju kalibraciju“. Neki revizori su čak skloni ekstremnom tumačenju propisa. Ne postoji opšte pravilo što propisi zahtijevaju ali većina revizora i inspektora cijeni pristup temeljen na riziku uzimajući u raspon mjerenja temperature kao i tip korištenog senzora.

Šta je ISO 17025?

ISO 17025 je međunarodna norma za kalibracije. Opšti zahtjevi za izdavanje certifikata ISO 17025 su:

• Firma ( a posebno laboratorij mora imati ISO 9001 certificirano upravljanje kvalitetom – što znači da svi procesi moraju biti dokumentirani.
• Laboratorij mora biti akreditovan od nadležne akreditacijske kuće.
• Korištena metoda umjeravanja mora biti dokumentirana, uključujući mjerne nesigurnosti.

Koja je razlika između fabričke kalibracije i ISO 17025 kalibracije?

Tehnički dvije kalibracije su identične. Jedina razlika su dva dodatka ISO 17025

1. Odobravanje nije samo 2 , već 4 nivoa.
2. Cijeli proces nije samo potvrđen GAMP5 , već ga je odobrilo i akreditacijsko tijelo.

Iako se koriste potpuno isti procesi, isti uređaji, certifikati su slični, zašto je certifikat ISO 17025 popularan među revizorima? Obično revizori imaju malo specijalnog znanja o kalibracijama. ISO 7025 je priznati standard , stoga je njihov način razmišljanja „ mogu se pouzdati u ovaj certifikat jer ga je odobrilo službeno regulatorno tijelo.“

PRAĆENJE TEMEPRATURE

Šta čini rješenje za praćenje i nadzor temperature?

Rješenja za praćenja temperature temeljena na oblaku sastoje se od hardvera koji prikuplja temperaturne vrijednosti i softvera koji procjenjuje podatke, pokreće alarme, izrađuje izvještaje i arhivira prikupljene podatke na usklađen način. Softveru se pristupa izravno sa web preglednika i ne zahtijevaju nikakva preuzimanja niti instaliranja na strani klijenta.

Šta rješenje za nadzor temperature čini usklađenim sa GxP?

Kako bi se osiguralo da web rješenja za praćenje temperature bude usklađeno sa GxP potrebno je da se ispune slijedeći zahtjevi:

• Rješenje za praćenje temperature, uključujući bazu podataka je informatički sistem. Kako bi se ispunili GxP zahtjevi , računalni sistem mora biti validiran.
• Kako bi se osigurala nepromjenjivost podataka , integritet mora biti zaštićen višeslojnim pristupom koristeći vlastita korisnička imena i lozinke.

Koji su najvažniji parametri rješenja prema usklađenosti GxP-a?

Sistem mora obuhvatiti slijedeće značajke:

• Neprekidan rad 24/7
• Nadzornu web ploču
• Mogućnost alarmiranja i slanja obavijesti
• Pohranu podataka
• Bilježenje svake aktivnosti na softveru
• Izvještaj i analitiku u više formata( pdf, vizualizaciju)

Sistemi mogu obuhvatiti još dodatnih aktivnosti i procesa, ali ovi gore navedeni čine osnovu kod nadzora okolinskih uvjeta u skladu sa regulatornim zahtjevima GxP-a.