Zašto su vakcine osjetljive na temperaturu?

Vakcine su konstruirani biološki pripravci koji pomažu ljudima i životinjama da steknu imunitete na specifične zarazne bolesti. Zašto su cjepiva osjetljiva na temperaturu? Većina vakcina sadrži udio uzročnika bolesti mikroorganizma jer na taj način osposobljava tijelo za izgradnju imuniteta. Ovisno o konstrukciji cjepiva, načinu proizvodnje i procesa obrade, svaka vakcina ima specifičnu osjetljivost na temperaturu. Većina tekućih cjepiva zahtijeva hlađenje jer su vrlo osjetljivi na toplinu i smrzavanje. Neka liofilizirana (osušena smrzavanjem) cjepiva se mogu čuvati smrznuti i osjetljivi su samo na toplinu.

Uticaj temperaturnih oscilacija na vakcine

Svaka vakcina je proizvod koji je pažljivo osmišljen da bi imao svoju pravu snagu i ljekovite osobine. Potencija vakcine može biti smanjena kada su vakcine izložene neprikladnim temperaturama izvan definiranog proračuna stabilnosti. Temperaturne oscilacije mogu učiniti vakcinu neefikasnom. Proračun stabilnosti postavlja proizvođač lijeka koji je testirao stabilnost i efikasnost vakcine na određene temperaturne raspone tokom određenog razdoblja vremena. Ako se izgubi stabilnost ili učinkovitost proizvoda, potentnost cjepiva se ne može vratiti i to je značajna prijetnja sigurnosti pacijenata. Bolesnici koji primaju cjepivo sa slabijom snagom neće moći postići željenu imunizaciju, a samim tim će biti izložen neželjenim djelovanjem , kao i sebe i okolinu. Zamrzavanje može uzrokovati kristalizaciju, koja ne samo da može uzrokovati gubitak potencije, već uzrokuju i neželjene efekte u pacijentovom tijelu.

Dva lanca nabave vakcine

Historija cjepiva seže daleko u staru kinesku tradiciju imunizacije i znanstveno je otkrivena u kasnom 18. stoljeću na velikim boginjama. U 19. stoljeću Louis Pasteur, mikrobiolog iz Alsacea, izumio je osnovne tehnike za industrijsku proizvodnju cjepiva. Od tada, cijela je industrija narasla, spasila milione života te istrijebila ili barem ograničila neke od njih najopasnije zarazne bolesti.

“Lanac nabave vakcina” može se podijeliti na dvije vrste:

Vakcine za moderni svijet: Na temelju preporuka WHO-a (Svjetske zdravstvene organizacije), odgovorna nacionalna vladina agencija svake zemlje postavlja smjernice i preporuke za planove vakcinacija za djecu i rizične grupe (zdravstveni radnici, starije osobe, putnici) na njihovom području. Iako nacionalne vlasti koordiniraju nabavu i distribuciju nekih vakcina (npr. protiv sezonske gripe), standardni lanac nabave vakcina ne razlikuje se od bilo kojeg drugog farmaceutskog proizvoda: (npr. bolnice/klinike naručuju iz veleprodaje. Veleprodaja obično kupuje i uvozi izravno od distribucijskih centara ili od proizvođača. Praćenje temperature leži u odgovornosti svake strane u opskrbnom lancu (proizvođač - uvoznik - veleprodaja - bolnica/liječnik) i njime obično dominira odabrano rješenje za nadzor hladnog lanca vlasnika proizvoda.

Vakcine za zemlje u razvoju: Zajedno s lokalnim vlastima, UNICEF (Fond Ujedinjenih naroda za djecu) i PAHO (Panamerička zdravstvena organizacija) uspostavljaju programe vakcinacije za djecu i odrasle u zemljama u razvoju. Obično financiraju nevladine organizacije (nevladine organizacije), cijelim opskrbnim lancem i lokalnom distribucijom koordinira UNICEF ili PAHO – u ratnim regijama često u saradnji sa MSF-om (Liječnici bez granica) ili CRC-om (Međunarodni odbor Crveni krst). Lanac opskrbe vakcina u tim programima često je znatno drugačiji jer se ona obično kupuju ad hoc i u velikim serijama. Velika količina se proizvodi u Indiji i šalje u zemlje u razvoju gdje se donira nacionalnim zdravstvenim sistemima ili ih često distribuiraju lokalne nevladine organizacije. Lanac opskrbe je "ad-hoc" i stoga praćenje temperature mora biti jednostavno tokom otpreme i skladištenja. Sistem mora biti samoodrživ a u isto vrijeme pouzdano osiguravati sigurnost pacijenta.

Logistika vakcine- koji su specifični izazovi?

U poređenju sa drugim farmaceutskim proizvodima, vakcine često imaju drugačiji lanac nabave i različite potrebe kada je u pitanju temperaturno praćenje:

• Sezonske vakcine- velike i glomazne pošiljke
• Državni tenderi, pritisak na troškove, kupac preuzima rizik
• Nevladine organizacije doniraju i delegiraju distribuciju, praćenje temperature od početka do kraja.
• Proizvodnja u zemljama s niskim troškovima (npr. Indija) isporučuje se u siromašne zemlje, teška logistika, ad-hoc pošiljke
• Nema uključenih velikih farmaceutskih proizvođača, nema definirane baze podataka hladnog lanca i dostupnih validiranih programa za bilježenje
• Primatelj nema obuku i infrastrukturu, potrebno mu je jednostavno rješenje za praćenje temperature (npr. indikator) 
• Pandemijske situacije, veliki javni interes, moć vlade ili vojske.

Praćenje temperature vakcine

Praćenje temperature duž opskrbnog lanca ima tri pristupa:

S obzirom na posebne logističke izazove, vrijeme i temperatura ključni su kod slanja vakcina. Tokom proteklih 30 godina, proizvođači vakcina, FDA i WHO ocjenjivali su i promovirali različita rješenja:

Hemijski indikator temperature je mala traka koja pokazuje alarmantno ako su vremenska i temperaturna ograničenja prekoračena. Većina hemijskih indikatora omogućuje očitanje temperature u rasponu „ dobar za korištenje do ne koristiti“.

Elektronički indikator je elektronički uređaj koji mjeri vrijeme i temperaturu , registruju dopuštene temperaturne granice te pokazuje jasno digitalni rezultat (OK = proizvod se može koristiti, ALARM = ne koristiti proizvod). ,

Data logger je elektronički uređaji koji mjeri i pohranjuje podatke mjerenja temperature. Većina uređaja ima internu procjenu (dopuštene temperaturne granice i vrijeme) i pokazuju jasan digitalni rezultat (OK = proizvod se može koristiti, ALARM = ne koristiti proizvod). Međutim, neki uređaji za bilježenje podataka, samo mjere, pohranjuju mjerni red i potreban im je softver gdje se procjenjuju.

Hemijski indikatori za vakcine: U posljednjih 15 – tak godina UNICEF je počeo opremati određene bočice vakcina sa hemijskim indikatorima – poznati kao VVM (Vaccine Vial Monitor). VVM je indikator koji se koristi na bočicama sa vakcinom kako bi se pratila izloženost vakcine temperaturi tokom skladištenja i transporta. Ovaj indikator pomaže zdravstvenim radnicima da odrede je li vakcina sigurna za upotrebu ili je bilo izloženo nepovoljnim temperaturnim uvjetima koji bi mogli utjecati na njegovu učinkovitost. 

Kako VVM funkcionira:

• Promjena boje: VVM je mali krug na etiketi bočice koji mijenja boju ovisno o vremenu i temperaturi kojoj je cjepivo bilo izloženo. Ako boja VVM-a postane tamnija od referentne boje na etiketi, to znači da je cjepivo možda izgubilo svoju učinkovitost i ne bi se trebalo koristiti.

• Praćenje stabilnosti: VVM omogućuje praćenje stabilnosti cjepiva tijekom cijelog lanca hladnog skladištenja, od proizvodnje do primjene.

Nedostatak:

• Hemijski indikatori reagiraju na temperaturu odmah nakon proizvodnje. Oni nemaju mehanizam za pokretanje. Da bi se izbjeglo lažno pozitivni rezultati hemijski indikatori moraju se uvijek skladištiti i transportirati u definiranim uvjetima skladištenja. Gotovo je nemoguće saznati nivo razgradnje prije ili tokom primjene indikatora na proizvodu.

• Hemijski indikatori obično pokazuju postepenu promjenu: Vrlo je teško donijeti odluku OK/ALARM gledajući vizualni izgled (npr. promjenu boje) hemijskog indikatora.

• VVM ne uzimaju u obzir nisku temperaturu i smrzavanje: iako VVM pokazuje dobar rezultat, efikasnost vakcine je možda oštećena smrzavanjem.

• Nisu precizno tačne. Validacija hemijskog indikatora vro je teška budući da svaka serija u transportu može pokazati drugačije rezultate.

• Nedostatak dokumentacije

• Nedostatak kalibracije

• Nedostatak statistike , analize i izvještaja.

• Nedostatak sljedivosti.

Zašto zapisivači podataka nisu idealni za vakcine?

Tradicionalno, prilikom slanja vakcine postojao je izbor upotrebe hemijskog indikatora ili tradicionalnog zapisivača podataka. Međutim, dok hemijskim indikatorima nedostaju važne funkcije i kvaliteta, zapisivači podataka također ima nedostatke:

• Trošak- s obzirom da su cjenovno skupi pogotovo za zemlje u razvoju.

• Infrastruktura i obuka- ponekad nema dostupne opreme (računala, usb, Internet)

• Data logger je veličinom nezgodan za bočice vakcina, te se stavlja zajedno sa bočicama u kontejner ili transportni hladnjak.

• Životni vijek – trajanje baterije je nekoliko mjeseci , i obično se koriste za pokrivanje pošiljke od tačke A do tačke B.

IOT sistemi za transport i praćenje:

Koncept razvoj ase zasniva na senzorima koji imaju mikročip sa mogućnošću mjerenja temperature, procjenu granica alarma te označavanje statusa. Danas su se usavršili IoT senzori koji su namjenski kreirani za vakcine. IoT sistemi mogu biti razne veličine u ovisnosti za koju namjenu se koriste. Spajanjem na softver možete izvršiti analizu tokom puta vakcine, kao i njenu dokumentaciju čime rješavate dokumentacijski nadzor. Podaci koje preuzmete sigurni su , te se s njima ne može manipulirati ( usklađenost u farmaciji je ključna). Njihova značajna funkcija je da tokom opreme i transporta mjere svake minute i uspoređuju je sa unaprijed programiranim proračunom stabilnosti izražavajući osjetljivost vakcine na toplinu ili smrzavanje. Obični imaju i digitalne displeje na kojima se može vidjeti trenutni status. Također podaci se mogu preuzeti na mobitel putem aplikacije.

IoT sistemi daljinskog nadzora: 

U industriji se još i centralnim nadzornim sistemom sa pohranom podataka u oblaku. Koriste se za nadzor mnogih hladnjaka, rashladnih komora ili zamrzivača u kombiniranom sistemu i sastoje se od hardvera (senzora) i softvera koji prikupljaju, procjenjuju i arhiviraju podatke o temperaturi. Središnja pohrana podataka u oblaku (ili na računalu) omogućuje elektroničku analizu zapisa temperature, generiranje događaja (npr. alarmne e-poruke ili SMS), a sistem se može konfigurirati za izradu periodičnih izvješća. Ovo je mnogo učinkovitije od ručnog postupka pregleda.

WHO proračuni stabilnosti i klasifikacija vakcina

Kad je riječ o nadzoru temperature i proračunu stabilnosti (kriteriji prihvatljivosti za otpremu i skladištenje), WHO klasificira cjepiva u četiri različite vrste. Četiri vrste označavaju različite nivoe i vrste osjetljivost cjepiva tkz. WHO PQS - Performance, Quality and Safety) i uključuje proizvode i uređaje koji se obično koriste za logistiku programa imunizacije kao što su hladnjaci, kamioni, rashladne komore ili elektronički indikatori temperature. PQS/E006 je kategorija za uređaje za nadzor temperature.

WHO tipovi (profili proračuna stabilnosti)

• WHO PQS postavka alarma Tip 1 obuhvata grupu vakcina koji su osjetljivi na hladnoću i smrzavanje:

1. DTP, DT, TT, TD – kombinirana vakcina protiv difterije, hripavac i tetanusa.
2. HepB – vakcina protiv hepatitisa B
3. IPV – vakcina protiv poliomijelitisa
4. MenAfriVac – je vakcina razvijena protiv meningitisa u pod saharskoj Africi.
5. HPV – vakcina

• WHO PQS postavka alarma Tip 2 obuhvata grupu vakcina koji su osjetljivi na toplinu.

1. BCG
2. MMR -kombinirano protiv ospice, zaušnjaci i rubeola.
3. MPC – vakcina protiv meningitisa
4. OPV – oralna vakcina protiv dječje paralize
5. Vakcina protiv bjesnoće
6. Vakcina protiv rotavirusa
7. Vakcina protiv žute groznice

• WHO PQS postavka alarma Tip 3 obuhvata Rotateq vakcinu. Osim generičkih vakcina protiv rotavirusa, ima specifične podatke o stabilnosti (osjetljivije na visoke temperature u usporedbi s tipom 2).

• WHO PQS postavka alarma Tip 4 obuhvata Prevnar vakcina za 7 pneumomkoknih bolesti. Ima specifične podatke o stabilnosti (malo osjetljiviji na niže temperature u usporedbi s tipom 1).

Šta su žute ili plave WHO PQS indikatorske kartice?

Elektronički indikatori temperature montiraju se izravno na proizvod ili u slučaju isporuka vakcina koje vodi WHO, također se montiraju na karticu koja predstavlja jedan od četiri definirana tipa PQS-a. Kartice s jedne strane imaju dio za unos podataka koje proizvođač popunjava na mjestu otpreme, odjeljak za upute i tumačenje na poleđini za primatelja. Ove karte su obojene žutom ili plavom bojom. Plave kartice se koriste za vakcine osjetljive na toplinu, ali nisu osjetljive na smrzavanje. Žute kartice označavaju osjetljivost na niske temperature. Prilikom zaprimanja pošiljke očitava se trenutni status s elektroničkog uređaja na kartici. To omogućuje zemljama primateljima da utvrde jesu li pošiljke bile izložene pretjerano visokim ili niskim temperaturama.

Kako poslati WHO PQS tip 1?

Pošiljke WHO PQS tipa 1 obično imaju +2 do +8 °C režim temperature (npr. pasivno izolirana kutija s fazno promjenjivim materijalima ili vakuumski izolirane ploče). Vakcine tipa 1 vrlo su osjetljiva na smrzavanje i imaju ograničenu toplinsku stabilnost – inače mogu izgubiti snagu ili kristalizirati. Kada se čuvaju, čuvaju se u hladnjaku. Elektronički indikatori konfigurirani s WHO PQS Profil tipa 1 često se koristi sa žutim kartonom.

Kako poslati WHO PQS tip 2?

WHO PQS vakcine tipa 2 osjetljiva su na toplinu i nije osjetljiv na smrzavanje. Kao metoda za slanje i pakovanje mogu poslužiti oblozi od leda u izoliranoj kutiji. Kada su pohranjeni drže se u frižiderima ili zamrzivačima. Elektronički indikatori konfigurirani WHO PQS profilom tipa 2 često se koriste s plavom karticom.

Kako poslati WHO PQS Tip Rotateq?

Rotateq je vakcina koje proizvodi MerckVaccines i ima vrlo poseban proračun stabilnosti. Vrlo je osjetljivo na visoke temperature i stoga ga treba slati s kutijama i spremnicima koji štite vakcinu od visokih temperatura. Paketi leda mogli bi biti opcija, ali budući da je proizvod također osjetljiv na temperaturu ispod -25 °C, ipak je bolje odabrati rješenje za pakiranje koje održava striktno +2 do +8 °C uvjetima. Kada se čuvaju, čuvaju se u hladnjaku. Elektronički indikatori konfigurirani WHO PQS tip Rotateq profilom često se koriste s plavom karticom na pošiljkama.

Kako poslati WHO PQS tip Prevenar?

Prevnar je vakcina proizvođača Pfizer/Wyeth. Profil je vrlo sličan tipu 1, ali s jednom manjom razlikom: najviša granica nije 45 °C, već samo 40 °C. Idealni uvjeti za transport i skladištenje su od +2 do +8 °C. Kada se čuvaju, čuvaju se u hladnjaku. Elektronički indikatori konfigurirani s WHO PQS Tip Prevnar profil se često koristi sa žutom bojom kartica na pošiljke.

Sažetak:

Vakcine su revolucionirala farmaceutske proizvode stoljeće prije. Ipak, oni i danas predstavljaju izazove za farmaceutski opskrbni lanac, posebno pri isporuci u zemlje u razvoju gdje su resursi ograničeni. Pažljivo planiranje i tehnologije praćenja igraju važnu ulogu u podupiranju vakcinacije svjetske populacije protiv sve većeg popisa zaraznih bolesti.